王宁山揭密尼古丁受体调节机制          华声报讯：美国宾西法尼亚大学医学院教授，世界最著名的尼古丁受体专家乔恩·林斯特龙在给旅美学者、神经生物学博士王宁山的一封信中说：“我对你在尼古丁受体方面的工作和论文印象非常深刻，你的论文说明了你的优秀。”          查阅一下国际神经生物学相关文献便可知道，美国同行的这一评价绝非溢美之词。近年，国际权威杂志《柳叶刀》、《中风》、《生理学杂志》、《分子药理学》、《神经生物学进展》及《神经病科学杂志》等刊物上不断刊出王宁山博士的论文和综述。他和同事在神经型尼古丁受体亚单位的研究中成绩斐然，其研究结果已揭示出神经型尼古丁受体多种亚单位在自主神经系统中的作用原理，论文被国际同行广泛引用。他还应邀为专著《胆碱能原理》撰写综述，数次在国际神经病学及神经科学会议上作大会发言，在第五十四届美国神经病学年会上，他的论文被组委会评选为优秀论文。          专家称，王宁山他们在尼古丁受体方面的发现的重要性不仅仅在于认识尼古丁受体亚型结构和在自主神经系统的功能，更重要的是其对临床上认识自主神经病的病因，针对性治疗，选择性药物的开发、筛选，以及对于胎儿及儿童肺发育的进一步深入基础研究提供了极为重要的帮助。                                求发现甘愿“大海捞针”          王宁山博士说：“一个从事科研的人，对自己的研究工作要有大海怒涛翻卷时的激情，风平浪静时的沉稳，海底捞针般的毅力。”          1995年，已在国内从事神经病学临床研究工作多年，并发表过三十余篇论文的王宁山以访问学者的身份来到以色列特拉维夫大学萨格勒医学院。在这个地中海边的美丽城市，他师从国际知名神经病学教授阿莫斯·科切恩（Amos Korczyn）和乔波·查普曼（Jaob Chapman）医生进行早老性痴呆症的基因多态性研究。王宁山博士和他的同事一起，在不到两年时间里就筛选出位于十四号染色体家族性早老性痴呆症基因突变，以及与血管性痴呆相关的多条基因的多态性表达。研究结果发表在国际权威性医学杂志《柳叶刀》和《中风》上。第十二届国际老年病大会也特邀他做最新研究成果的报告。          以其在国内的研究和临床基础，继续以早老性痴呆症基因作为主攻课题应该说是既易出成果又轻车熟路的最佳选择。但王宁山的选择却出人意料，他在胆碱能受体系统生物医学领域寻找全新的课题。          胆碱能受体系统的生物医学研究有着古老历史，近几十年来已经没什么大的突破，选择这样一个研究方向不仅意味着所有一切必须从头开始，而且还很有可能面对一无所获的结局。          面对这个既古老而又极具挑战性的课题，王宁山从学习基础知识开始，准备实验材料，查文献，在预试验中寻找研究方向。经历了无数次的探索与否定，他的目光慢慢聚焦到了尼古丁受体上。然而尼古丁受体可以表达在身体各种细胞与组织，分布极为广泛，其功能作用涉及到从中枢神经、周围神经系统至多种非神经组织、器官、系统，此刻他才真正开始领略到了“浩瀚大海”的涵义，“大海捞针”的艰辛。他开始感觉到了疲倦。在与教授讨论问题时，他们常常只谈从试验达到结果的多种可能性，他时常念叨，什么时候可能性＋可行性＝可靠性。          地中海的阳光是灿烂的，地中海的色彩是蔚蓝的，以色列教授严谨的科学方法和对前景的乐观态度，带给他海一样的豁达心胸和迎击挑战的勇气。尽管屡屡受挫，每天十多小时泡在图书馆和实验室读书试验，茫茫无际的探索中，他默默坚持着。写字台和实验台上的专业书和文献越堆越高，试验摸索也开始有了丝丝光亮。他的课题终于定位在了尼古丁受体在自主神经节的作用机制上。                                 尼古丁受体调节机制揭密          尼古丁受体分为两种亚型：神经型和肌肉型。神经型尼古丁受体广泛分布在中枢神经和自主神经系统中。在自主神经系统中，尼古丁受体表达和分布在神经节中，它的活动支配着交感神经和副交感神经的兴奋及抑制，对整个身体与外界环境的平衡起着极大作用。尼古丁受体受损将导致心脑血管、呼吸系统、消化系统和泌尿生殖系统广泛紊乱。神经型尼古丁受体的实质是细胞膜跨膜离子通道，其在机体内的表达极为复杂。迄今已发现十一种亚单位，它们可以组合成数以百计的五聚体的受体形式。大量的细胞生物学研究发现，每一种五聚体的受体形式都具有不同的生理和药理学特征，因此亚单位的分布、组合形式、生理状态下表达以及在自主神经节中如何调节神经递质介导在此之前还是个谜。          为了学到动物体内自主神经试验方法，王宁山访问了许多间实验室，聆听了无数次有关讲座，从诸多不同学科角度了解尼古丁受体各种亚单位和自主神经系统特点。为了解尼古丁受体各亚单位基因受损动物的亚临床表现，他不惜花费数月时间建立周围神经系统自身免疫病动物模型，用以观察它们之间自主神经系统病理表征的差别。时间一年年过去了，任凭窗外风云激荡，在科学殿堂里，他依旧异常平静，平静得像透过实验室大玻璃窗外远眺的地中海，蔚蓝深邃。          数年的潜心钻研，夜以继日的工作，在同行的合作下，他用分子生物学、药理学和电生理学方法在不同细胞、组织，正常及尼古丁受体各种亚单位基因缺失的小鼠身上进行试验，并与已发表的基础研究结果反复比较分析，终于揭示出尼古丁受体在自主神经节的作用机制。他发现alpha3，5，7，beta2和4为自主神经节表达的五种主要亚单位；纯合型alpha7受体在介导自主神经节后神经冲动不起主要作用；自主神经节后神经冲动主要由alpha3/beta4杂合型受体介导，当beta4受损时，beta2可以起一定程度的替代作用；alpha5受体的加入对其他尼古丁受体介导起调节作用，因此，一定量alpha3/alpha5/beta4杂合型受体即可满足生理状态下神经冲动传导需要。这一结论已经得到世界多数相同领域专家的认同。（《科技日报》记者兰克）